Радикально и навсегда
С какими болезнями сможет справиться генная терапия
Иллюстрация Юлии Замжицкой
Генная терапия – это вмешательство в основу живой природы. Это редактирование инструкции, по которой строится и работает организм и которая есть в каждой из десятков триллионов наших клеток. Пока что так лечат моногенные болезни – когда во всех проблемах виноват один «бракованный» ген. Это, например, миодистрофия Дюшенна – при ней неправильно работает ген, кодирующий белок дистрофин. Дистрофин участвует в создании каркаса, без которого мышечные клетки постепенно разрушаются.
В мире есть уже около двух десятков препаратов для генной терапии моногенных заболеваний. Это лекарства от спинальной мышечной дистрофии (СМА), гемофилии, миодистрофии Дюшенна, буллезного эпидермолиза, некоторых видов врожденной глухоты. Доклад научного сотрудника лаборатории геномной инженерии Московского физико-технического института (МФТИ) Алсаллума Алмакдада про разработку лекарства от одного из наследственных заболеваний сетчатки позволяет представить себе, как создаются такие лекарства.
Речь шла о колбочковой дистрофии – болезни, при которой из-за мутации в гене KSNV2 постепенно и необратимо ухудшается зрение. Для нее лекарства пока нет, и в МФТИ занимаются его разработкой.
Сетчатка – очень удобный объект для генетического лечения, с удовольствием отметил Алмакдад. Она маленькая – сравните с килограммами мышц, требующими генетического вмешательства при миодистрофиях. Она легкодоступна – бери шприц и вводи препарат прямо в нее. И при этом она изолирована от других органов – лекарство не распространится по всему телу.
Для доставки рабочего варианта гена KSNV2 в МФТИ использовали специальным образом переделанный аденовирус. Это хорошо известный способ. Вирусы умеют проникать в клетки живых организмов и внедрять туда свой геном. В медицине это их свойство используется для лечения: вирус обезвреживают и встраивают в его геном человеческий ген, который надо доставить в клетку. Попав туда, он начнет производить белок, которого не хватало.
Кажется, все? Не совсем. Вирус надо доработать, чтобы он заражал именно клетки сетчатки, а не все подряд. А еще надо проверить на мышах, насколько эффективно созданная конструкция работает. Подопытным мышкам с колбочковой дистрофией вводили препарат между двумя слоями сетчатки. «Это очень тонкая работа, глаз у мышки маленький, но у меня все студенты научились этой операции», – похвастался Алмакдад. Затем с помощью специального прибора, который измеряет поворот головы мышки относительно всего тела и хвоста, исследователи определяли, улучшилось ли у нее зрение.
Надо было проверить действие препарата и на человеческих клетках. «Мы взяли из крови стволовые клетки и дифференцировали их в клетки сетчатки», – как о чем-то обыденном сообщил докладчик. Следующий этап – набрать побольше материала и приступать к клиническим исследованиям. Срок их начала пока не определен. По ходу дела могут возникнуть дополнительные проблемы. Например, иммунная система примет новый, здоровый, но никогда не виданный ею белок за врага и попытается его уничтожить. Или, например, ген окажется таким длинным, что загрузить его в один вирус не получится и надо будет создавать для транспортировки целый автопоезд. Или, например, помимо доставки правильной копии гена придется еще и вырезать с помощью специальных «генетических ножниц» ген с мутацией.
То есть в целом как будто понятно, куда двигаться, исследователям хорошо известны проблемы и пути их решения. Но трудно предсказать результат и сроки.
А между тем моногенных заболеваний очень много. Каждый человек, рассказал проректор по научной работе Российского национального исследовательского медицинского университета (РНИМУ) имени Пирогова Денис Ребриков, несет в себе, по разным оценкам, 5–10 мутаций, которые могут превратиться в моногенные заболевания его ребенка, если у партнера окажутся те же самые мутации. Сейчас известно примерно 7 тыс. моногенных заболеваний. Большинство из них настолько редки, что фармкомпаниям нет смысла ими заниматься: им неинтересны заболевания с частотой встречаемости меньше одного больного на 100 тыс. родившихся, говорит Ребриков. Но он полагает, что эту проблему можно решить.
В 2022 году началось строительство при РНИМУ имени Пирогова двух заводов по разработке и производству лекарств от так называемых ультраорфанных заболеваний. Заказчик – Минздрав РФ. Предполагается, что препараты будут проверять по упрощенной процедуре и применять без регистрации и это позволит снизить цену разработки и сократить ее срок до нескольких месяцев. Но важно упрощать, не жертвуя безопасностью препаратов, предупреждают эксперты.
Между тем для эффективного использования генной терапии нужно решать гораздо менее наукоемкую проблему – вовремя ставить диагноз. Ведь погибшие мотонейроны при СМА, разрушенные мышечные волокна при миодистрофиях не восстановить. Первые клинические проявления миодистрофии Дюшенна заметны в три-четыре года. А средний возраст постановки диагноза в России, как отметили в одном из докладов, составил в 2025 году около семи лет. Прогресс по сравнению с 2022 годом, когда диагноз ставили в десять лет. Но очень поздно по мировым меркам. В Германии Дюшенна диагностируют в три с половиной года.
