С жиру бесятся
Липиды крови – объективный маркер психических расстройств
Иллюстрация Юлии Замжицкой
Симптомы и маски
Как различить депрессию и лень, биполярное раccтройство и импульсивность, аутизм и нелюдимость? Эти вроде бы устаревшие, для многих сейчас даже обидные вопросы на самом деле далеко не во всех случаях имеют ответ. Психические болезни диагностируют по симптомам, которые можно трактовать по-разному. Особенно сложно с детьми, говорит психиатр Ирма Мамай из иркутского центра «Новые возможности» (партнера Русфонда): «Психические нарушения могут прятаться под маской плохого поведения, непослушания, школьной неуспеваемости – чего угодно. А симптомы начинающейся шизофрении у детей рудиментарные, отрывочные. Галлюцинаций обычно не бывает, но мы увидим нарушения в сфере эмоций и патологическое фантазирование». Как отличить патологические фантазии от обычных? Хорошо бы иметь объективный инструмент. Об этом будущем инструменте, липидных маркерах, мне рассказал директор Центра нейробиологии и нейрореабилитации Сколтеха Филипп Хайтович.Сплошное расстройство
Филипп Хайтович. Фото из личного архива
– Психические болезни ассоциируются в сознании с нейромедиаторами, с наследственностью, не знаю с чем еще, но уж никак не с жирами в плазме крови. Почему вы их выбрали?
– За липидные маркеры мы взялись не от хорошей жизни. Исследователи уже давно пытаются с той же целью изучать гены, белки, молекулы РНК. Но механизм развития психических заболеваний ведь до сих пор неизвестен, лабораторных анализов на них не существует. В психиатрии мы находимся примерно на том же уровне, что остальная медицина лет 100 назад. Мы не видим физических проявлений – скажем, смерти нейронов. Понятно, что есть нейромедиаторы – серотонин, норадреналин, дофамин, – которые влияют на настроение. Но лекарства, которые увеличивают количество этих веществ, те же ингибиторы обратного захвата, лишь снимают на время симптоматику, а не лечат. И потом, если блокатор обратного захвата серотонина помогает, это еще не значит, что причина была именно в нехватке серотонина. Возможно, с его помощью компенсируется какая-то совсем другая проблема.
К тому же эти блокаторы, по некоторым данным, в долгосрочной перспективе могут даже навредить. Мозг привыкает, что серотонина вдоволь, и потом, когда прием препарата прекращается, тебе может стать еще грустнее, чем до лечения.
В принципе можно измерить, например, уровень дофамина в крови. Есть работы на эту тему. Но это не как уровень глюкозы при диабете, не диагностический маркер. Наверно, с помощью таких измерений можно понять, что у вас риск психического заболевания чуть выше, чем в среднем. Людей с шизофренией в мире меньше 0,5%. То есть в среднем заболевает каждый 200-й. А в вашей группе повышенного риска, скажем, каждый 199-й – разница несущественная.
Липиды мы выбрали из прагматических соображений – потому что их легко изучать.
– Но вы же занимаетесь липидами крови. Как они связаны с липидами в мозге?
– Вот как раз начали мы с липидов в самом мозге. Потому что, если даже у них не обнаружилось бы связи с психическими нарушениями, странно было бы искать их у липидов крови.
Как изучали? Пришлось использовать трупный материал. Это тяжело, нужно много бумаг, согласований, но что делать? Что-то можно изучать на животных. Например, депрессию: животному тоже бывает грустно, и это нетрудно заметить – оно сидит, кушать не хочет, размножаться не хочет. Но с биполярным расстройством уже гораздо сложнее, тут и про человека-то не всегда можно понять. С шизофренией еще сложнее. К тому же тут речь о мозге, а он даже у обезьяны, нашего ближайшего родственника, слишком сильно отличается от мозга человека.
Самый жирный орган
– Где в мозге липиды?– Всюду. Их там больше, чем в любом другом органе. Ведь это строительный материал для клеточной оболочки, мембраны. А в мозге сплошные мембраны. Нейроны – как пауки, у них во все стороны отростки, и все покрыты мембранами. Если воду выпарить, мембраны составят, наверно, процентов 60 сухого остатка. Миелиновые оболочки тоже состоят из липидов. Наш мозг очень жирный.
Важно, что липиды легко измерять, потому что они довольно стабильны. Через несколько часов после смерти РНК уже могут частично разрушиться, а с липидами ничего не происходит. И они более простые, биохимически с ними все понятно: засунул в масс-спектрометр – и все выяснил за пару минут. С белками на это ушла бы неделя.
Мы выявили изменения липидного состава, которые практически со стопроцентной точностью говорят о наличии психического заболевания. Но важная оговорка: у нас нет ни малейшего представления, что это, последствия болезни или часть ее механизма. Хотя для биомаркера это не так важно, главное – наличие зависимости.
– Можно ли психические болезни классифицировать не как мы привыкли, а по липидному профилю – по тому, какие липиды их маркируют?
– Интересный вопрос. Лет 150 назад существовало множество разных психиатрических диагнозов – буквально каждый психиатр придумывал что-то новое. Потом Эмиль Крепелин навел порядок, создал классификацию. Выделил деменцию прекокс (то, что сейчас называют шизофренией) и аффективные расстройства. Но сейчас снова началось мелкое деление. Шизофрения – это спектр заболеваний, депрессия – спектр, аутизм – спектр.
Мы нашли скорее сходства, чем различия. Сравнили липидный профиль большого депрессивного расстройства и шизофрении – и там и там присутствуют признаки нейровоспаления. Но при этом при депрессии они выражены сильнее, чем при шизофрении. Мы ожидали, что будет наоборот. А большинство изменений мы пока вообще не можем биологически интерпретировать. В целом по липидному профилю шизофрения и депрессия оказались на 70–80% схожи. Это стало для нас неожиданностью.
– А генетика может помочь классификации? Например, вроде бы доказано наличие генов аутизма...
– Не совсем. Болезни аутистического спектра ученые когда-то разделили на классический аутизм, без симптомов других нарушений, и «все остальное». А в это остальное иногда включают, например, синдром Ретта (тяжелое генетическое заболевание, один из признаков которого – повторяющиеся стереотипные движения без определенной цели. – Русфонд). Для этого синдрома выявлены четкие мутации. А в классическом аутизме роль генетики если и есть, то, видимо, очень небольшая.
Вообще с генетикой при психических заболеваниях совершенно непонятная история. Даже если сложить влияние всех генов, которые, по нынешним данным, ассоциированы с шизофренией, вероятность заболеть составит самое большее процентов семь. Но при этом вероятность, что брат-близнец или сестра-близнец человека, страдающего шизофренией, тоже будет иметь это заболевание, гораздо выше. В разные времена ее оценивали в 30–80%. Как так получается, почему 7% в случае близнецов превращаются в совсем другую цифру, пока неизвестно. В связи с этим даже возник термин «скрытая наследственность». Загадочная вещь, как темная материя в космосе. Но ведь геном человека изучен, никаких темных ДНК там нет.
Кровный интерес
– После липидов мозга вы перешли к крови. Едва ли до вас никто не пытался это сделать.– Конечно, наше исследование не первое. Мы нашли полтора десятка работ на эту тему, но они все были на небольших выборках – максимум 50 пациентов. У нас другой дизайн. Мы не стремились найти пациентов с одинаковым заболеванием, с подробной историей болезни, зато сделали группу широкой и разнообразной. Часть образцов крови нам предоставил Чунцинский медицинский университет из китайского города Чунцин. Часть – Мюнхенский университет. А в Москве мы сотрудничаем с Алексеевской больницей (Психиатрическая клиническая больница №1 имени Н.А. Алексеева. – Русфонд). Всего около 2 тыс. образцов, примерно поровну от больных и здоровых людей.
– Как связаны жиры мозга и крови? В крови плавают остатки мембран нейронов?
– Нет, конечно. Липидный метаболизм мозга и крови во многом разъединен, есть гематоэнцефалический барьер. Мы вообще не были уверены, что сможем найти в крови что-то существенное. Решили – попробуем, раз образцы есть, а измерения простые и доступные.
– Почему бы вам было не исследовать вместо крови, скажем, спинномозговую жидкость? Она была бы информативнее?
– Мы нацеливаемся на массовые исследования, поэтому нужен минимально инвазивный метод. Мало кто готов к пункции, да мы и сами не захотели бы – это риск. Так что выбрали кровь. В ее плазме очень много разных липидов, несколько тысяч, мы выбрали для измерения 1200. И снова была неожиданность: в каждой группе – китайцы, русские, немцы – о заболевании говорили 600–700 из 1200 липидов. Но лишь 200 из них были представлены одновременно во всех трех выборках.
– У каждой нации своя особая шизофрения?
– Ну все-таки не так. У каждой группы свои особенности питания, в разных странах – разные лекарства. Есть курение, другие факторы. По липидному профилю легко можно отличить не только мужчину от женщины, но даже москвича от мюнхенца.
В прошлом году мы опубликовали свое исследование в JAMA (Journal of the American Medical Association) Psychiatry. Это очень авторитетный среди клиницистов журнал. А затем мы проверили наши результаты уже на чисто российской популяции: к московской выборке добавили образцы из Екатеринбурга и Уфы. Российские результаты получились даже лучше. В первом опыте вероятность определить психическое заболевание по липидам составляла 90%. Во втором – выше 95%. Липидные профили разных психических заболеваний оказались еще ближе, чем в мозге. Там они совпадали на 70–80%, а здесь – на 90%! То есть сигналы, говорящие об отличиях разных заболеваний, гораздо слабее сигналов о том, что они, заболевания, в принципе есть.
– Удалось вам в результате что-то новое узнать о природе психических расстройств, о механизмах возникновения?
– Даже липиды в самом мозге не позволяют понять механизм. Может быть, они отражают лишь какие-то побочные эффекты заболеваний. И мы пока только еще пытаемся понять, как связаны липиды мозга и плазмы крови. Например, одна из сложностей: плазма крови – одна, а в разных регионах мозга может быть разная картина.
Сейчас у нас новое исследование: вместе с Московским центром инновационных технологий в здравоохранении и Алексеевской больницей изучаем образцы крови добровольцев. Ведь одно дело – группа, где многие уже лечатся, и другие дело – люди с улицы. Сдали кровь и заполнили опросник уже больше тысячи человек. Пока картина такая: тревожность с липидами не связана, она скорее зависит от возраста – чем старше, тем спокойнее. А вот с депрессией все сходится: чем сильнее ее симптомы у «добровольца с улицы», тем больше мы видим у него изменений липидного состава, похожих на те, что у людей с клинической депрессией. Мы пригласили участников эксперимента на беседу с психиатром. Из тысячи пришло 78 человек. И у 60% людей, которые по опроснику выглядели здоровыми, а по липидам крови были похожи на людей с депрессией, были выявлены проблемы. Это почти на порядок больше, чем количество людей с депрессией в популяции.
– Не знаю, можно ли этих 78 человек считать случайной выборкой... А как использовать ваши исследования на практике?
– В этом году у нас задача – пройти сертификацию. Тест в принципе рабочий. Но мы измерили в общей сложности примерно 5 тыс. человек. Когда наберется 50, 500 тысяч, он, конечно, станет лучше. И может быть подспорьем при диагностике. С пониманием механизма хуже. Мы наивно надеялись, что сравнение шизофрении и большого депрессивного расстройства поможет понять их механизм. Думали, там, где их маркеры не перекрываются, как раз и найдем различия. Все оказалось сложнее.
– Хотя бы какие-то новые предположения насчет механизма заболеваний появились?
– А в гипотезах и так недостатка нет. Я думаю, все возможные гипотезы уже придумали. Митохондриальная гипотеза, глиальная, серотониновая, дофаминовая. Открыли микроРНК – и появилась еще одна, «микроРНКшная». Скорее всего, всюду есть доля истины, только сочетание многих факторов приводит к заболеванию.
– А что насчет липидного профиля детей? У них ведь диагностика психических заболеваний еще сложнее, чем у взрослых.
– Да, наши тесты могли бы очень помочь в этой сфере. Дети часто и ведут себя, на взгляд взрослых, странно, и говорить с ними сложнее. Сейчас проблема, особенно за рубежом, в гипердиагностике – с раннего возраста сажают на препараты. Но мы пока работали только с группой 18+. Надо во всем разобраться на взрослых.
