Антитело – это дело

Как только что появившиеся тесты на антитела помогут разобраться с коронавирусом

В последние недели в борьбе против пандемии появилось новое оружие – тесты на антитела. 14 апреля с их помощью стали проверять врачей, с 17-го провериться на антитела за деньги может любой житель России. Все это поможет разгадать одну из главных загадок коронавируса: сколько людей на самом деле уже переболело. А это потянет за собой другие ответы: какова смертность от COVID-19? с какой скоростью он распространяется? сколько еще ждать появления коллективного иммунитета?

Медицина во время пандемии развивается стремительно. Месяц назад тесты на антитела к коронавирусу, они же иммунные тесты, были на стадии эксперимента и пользоваться ими могли только научные лаборатории. А вот избранная апрельская хроника.

• 1 апреля вице-премьер правительства РФ по вопросам социальной политики Татьяна Голикова рассказала о результатах экспериментальной проверки на антитела: проверено «226 человек из различных коллективов, которые не были зарегистрированы как больные коронавирусной инфекцией», тест показал, что 5% из них уже переболели коронавирусом.
• 9 апреля опубликованы результаты скрининга на антитела к коронавирусу в одном из районов Германии. Доля переболевших – 15%, в 30 раз больше официально зарегистрированного количества.
• 10 апреля зарегистрирован первый российский тест на антитела.
• 14 апреля началось иммунное тестирование врачей московских больниц.
• 17 апреля такие тесты платно стали делать всем желающим в отделении израильской клиники Hadassah в «Сколково» (в Израиле их тоже проводят).
• 17 апреля опубликованы результаты тестирования 204 внешне здоровых врачей Пироговского центра в Москве. Антитела к COVID-19 обнаружились у 15% из них.

Все это неожиданные и очень большие цифры. До сих пор даже в странах, сильнее всего пострадавших от вируса, доля заболевших измеряется долями процента. В Германии – 0,2% (здесь и дальше – данные на 20 апреля), в Италии – 0,3%, в Испании – 0,4%, в Ухане – 0,6%. Да, говорят, что, раз у половины больных нет симптомов, реальные цифры могут быть выше раза в полтора-два. Но все-таки ведь не в десять. Как такое может быть, почему результаты тестов на антитела так сильно отличаются от прежних данных?

Время и место

Заболеваемость и смертность от COVID-19 по-разному считают не только в разных странах, но и в разных регионах одной страны. Только всюду основа статистики – тесты, сделанные методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), которая размножает генетический материал вируса в мазке, взятом из носоглотки. Тесты на антитела к коронавирусу ищут другую вещь в другом месте в другое время.

– В первые дни после инфицирования в организме быстро растет концентрация вируса и, соответственно, увеличиваются шансы обнаружить его с помощью ПЦР, – объясняет заместитель главного врача по лечебной работе сколковской Hadassah Medical Moscow Ярослав Збышко. – А антитела, один из элементов иммунного ответа организма, появляются в количестве, достаточном для их обнаружения, на 5–6-й день после проникновения инфекции.

Сначала это антитела одного вида, иммуноглобулины M. Потом их сменяют иммуноглобулины G. Но это уже детали. Главное – антитела, в отличие от самого вируса, сохраняются в крови и после выздоровления. Они-то и обеспечивают иммунитет. Точнее, должны бы хоть на какое-то время обеспечивать. Насколько хорошо и долго у них это получается в случае COVID-19, неизвестно. Если у вас в крови антитела к нынешнему коронавирусу, не факт, что вы никогда больше не заболеете. Зато наверняка можно сказать: вы с этой инфекцией уже сталкивались. Такое знание дает новые возможности для понимания коронавируса, которыми еще только начинают пользоваться.

Церковные тайны

Первое появление тестов на антитела напоминает детектив. Пару месяцев назад в Сингапуре заболели 23 прихожанина двух местных протестантских церквей. В городе-государстве с очень высокой плотностью населения вирус может распространиться крайне быстро, поэтому сингапурские власти с самого начала тщательно исследовали и пресекали все возможные цепочки заражения.

С первой церковью разобрались быстро: источником вируса были несколько уханьских туристов, побывавшие там на службе 19 января. Во второй церкви, куда вирус пришел на несколько дней позже, «нулевого пациента» тоже нашли – это был молодой прихожанин, заболевший COVID-19 29 января. Назовем его Николас. Непонятно было одно: кто мог заразить Николаса. Две церкви находятся в разных районах Сингапура и к тому же относятся к разным течениям протестантизма. Медики с помощью полиции разработали все контакты Николаса и напали на след: 25 января Николас отмечал китайский Новый год в большой компании, где среди прочих была семейная пара прихожан из первой церкви – назовем их Джон и Джоанна. Их нашли и выяснили, что после новогоднего веселья они оба пару дней чувствовали себя неважно, но списали все на последствия празднования и к врачу не пошли. 19 февраля Джона и Джоанну отправили на анализ в Национальный центр по контролю за инфекционными заболеваниями. Но было уже поздно, ПЦР ничего не показала: с момента возможного заражения прошел месяц. И тогда молодым людям в виде эксперимента предложили сделать тест на антитела, который тогда только начинали разрабатывать. Пазл сложился: тест дал положительный результат, а медики принялись прорабатывать других участников роковой вечеринки в поисках новых цепочек.

Пока кажется, что превращение врачей в сыщиков сильно помогло Сингапуру: 20 апреля в шестимиллионном городе, где эпидемия началась на месяц раньше, чем в Европе, было 8 тыс. заболевших и всего 11 смертей: рекордно низкий уровень летальности.

Мнимые здоровые

Месяцем позже иммунный тест впервые стал инструментом статистики. Немецкий эпидемиолог Хендрик Штрек, известный специалист по ВИЧ, сделал первую в мире попытку выявить с помощью скрининга граждан, которые переболели COVID-19, сами того не заметив. Никто особо не сомневался, что такие есть. Но сколько их? Всех подряд на коронавирус проверяли, кажется, только на пароме Diamond Princess. А вообще до сих пор на коронавирус исследована очень небольшая доля людей. В Германии, Италии, Швейцарии – 2–3% всех граждан. В США – 1%. Даже в Исландии, которой с ее 300-тысячным населением не так сложно было стать чемпионом мира в этой сфере, проверено на COVID-19 всего 13% жителей.
– Результаты тестов, конечно, нельзя экстраполировать на все население, потому что тестировали до сих пор в основном все-таки группу риска, а не всех подряд, – объясняет Дмитрий Фадин, директор по стратегическому развитию и инновациям компании «Инвитро».

То есть, если среди 2% проверенных немцев нашлось 145 тыс. заболевших, при поголовной проверке их не окажется в 50 раз больше. Полная проверка вообще не имеет смысла: к моменту, когда до них дойдет очередь ПЦР-теста, у большинства заболевших вируса в организме просто не останется.

Хендрик Штрек действовал иначе: он изучил не группу риска, а случайную выборку. И использовал иммунный тест, только что разработанный немецкой компанией Euroimmun.

Профессор исследовал жителей Гангельта – немецкого городка на границе с Голландией. Именно отсюда коронавирус начал свое распространение по Германии, Гангельт даже называют немецким Уханем. 30 марта, когда Штрек начал исследование, доля зарегистрированных случаев коронавируса в Гангельте составляла 0,5% от населения городка – в 4–5 раз больше, чем в целом по Германии. В Гангельте всего 12 тыс. жителей, Штрек проверил на антитела тысячу, которые ни на что не жаловались и тесты ПЦР не проходили. И обнаружил антитела более чем у 14% испытуемых. Вместе с теми, кого ранее диагностировали с помощью ПЦР, доля переболевших получилась 15%. То есть в 30 раз больше, чем думали раньше. Надо еще учесть, что со времени исследования Штрека количество заболевших в Германии удвоилось, так что, если все правильно, сейчас в Гангельте легко может быть уже 30% переболевших – лишь вдвое меньше порога, где начинается коллективный иммунитет.
Исследование Штрека, впрочем, много критикуют. Прежде всего потому, что из анализа одного небольшого городка он сделал довольно-таки смелое предположение, что режим изоляции в Германии уже пора ослаблять. Коллеги подозревают также, что тест Euroimmun может принимать за антитела к COVID-19 антитела к каким-то другим коронавирусам – среди них много таких, которые вызывают легкие недомогания. Это называется кросс-реактивность, с этой проблемой сталкиваются все разработчики иммунных тестов. Штрек возражает оппонентам, а на запрос Русфонда не ответил. Тем временем тесты на антитела почти одновременно с Германией стали применяться и в России, с рядом свойственных нашей стране особенностей.

«Сапсан» и вирус

Первый российский иммунный тест на COVID-19 зарегистрировало в начале апреля новосибирское государственное предприятие «Вектор», относящееся к системе Роспотребнадзора. А еще раньше, в начале марта, эту разработку «тестировали на замечательных женщинах, которые сопровождают поезд „Сапсан“ Москва – Санкт-Петербург», рассказала глава Роспотребнадзора Анна Попова. У 3% замечательных женщин обнаружились антитела к COVID-19. Ни Роспотребнадзор, ни «Вектор» не ответили на запрос Русфонда по поводу деталей исследования. «У нас с „Вектором“ деловые отношения, часто там бываю, но это крайне закрытая организация, про исследование проводниц, да и вообще про свою работу, они не говорят», – рассказывает сотрудник частной исследовательской компании из Новосибирска.

Надо сказать, что 3% для начала марта – невероятно высокая цифра. В России 16 поездов «Сапсан», в каждом по девять проводников, причем две бригады чередуются. Это почти 300 проводников, 9 из которых, если верить Поповой, к началу марта уже переболели коронавирусом. Притом что, например, 5 марта во всей России было лишь четыре официально зарегистрированных пациента с COVID-19. Врачи про это исследование ничего не знают, отказываются комментировать и его, и чуть более правдоподобный эксперимент, о котором вице-премьер Татьяна Голикова рассказала 1 апреля на встрече с президентом: в конце марта было изучено «226 образцов сыворотки крови от людей из различных коллективов, которые не были зарегистрированы как больные коронавирусной инфекцией». Среди них выявили 11 человек с антителами – около 5%.

С 14 апреля тестом «Вектора» начали проверять московских врачей, и через три дня впервые появились более-менее внятные результаты: из 204 сотрудников Пироговского центра в Москве антитела к коронавирусу выявлены у 30. То есть примерно у 15% – как в Гангельте.

Тесты за здоровье

Все это только начало. В дополнение к полусекретной разработке «Вектора», которую не продают частным лабораториям, скоро появится несколько других, более доступных. У компании «Вектор-Бест» (частный тезка госпредприятия) идут клинические испытания иммунного теста и уже на этой или следующей неделе возможен выход на регистрацию, рассказал Русфонду замдиректора по развитию компании Александр Кравцов. Для Кравцова это важный этап. С ПЦР-тестами на коронавирус большие проблемы, объясняет руководитель одной из лабораторий: «Очень много лабораторий проводят такие тесты вручную, и тут очень много зависит от опыта сотрудников. В лабораторной службе все должно быть строго регламентировано и прописано, как в самолете. А сейчас, можно сказать, за штурвалом порой ученики. Основная опасность – перекрестная контаминация, когда вирус передается от одной пробы к другой, при недостаточном опыте это вполне возможно».

Еще один иммунный тест совместно готовят Центр генетики и репродуктивной медицины Genetico, Институт молекулярной биологии РАН и НМИЦ гематологии. «Наша задача обеспечить отрасль главными компонентами тест-систем, – рассказал Русфонду основатель Genetico Артур Исаев. – Это прежде всего антигены, то есть кусочки белка вируса, на которые в организме образуется иммунный ответ. Антигены – это, в частности, так называемые spike-белки, те самые шипы на поверхности вируса, которые мы видим на изображениях коронавируса и которые он использует для того, чтобы закрепиться на человеческих клетках и проникнуть внутрь». Скоро появятся на рынке и другие разработки. Тесты на антитела разрабатывают десятки компаний по всему миру – например, итальянская DiaSorin S.p.A., американская Epitope Diagnostics, канадская TorontoBioScience, индийская Krishgen Biosystems.

Сеть лабораторий «Инвитро» собирается делать иммунные тесты всем желающим – компания рассматривает и будущие наборы для тестирования от «Вектор-Бест», и другие варианты. Сейчас она выполняет тестирование с помощью ПЦР, но в своих лабораториях пробы не берет. «У ПЦР-тестов на COVID-19 свои нюансы, – говорит Дмитрий Фадин. – Во-первых, при взятии пробы из носоглотки или ротоглотки сложнее обеспечить безопасность сотрудников, чем при взятии крови. А во-вторых, по данным ряда источников, коронавирус может не обнаруживаться в носоглотке, при этом присутствуя ниже – в бронхах и легких. В этом случае с помощью ПЦР его не выявить, каким бы чувствительным ни был тест».

На самом деле без конца наращивать объемы тестирования не очень осмысленно, говорят врачи: усилий много, статистика получается ненадежная, помощь большинству заболевших не требуется, а в самоизоляции и так почти все сидят независимо от результатов анализа. «Сейчас больше смотрим по симптомам, а не по результатам теста, – объясняет эпидемиолог Анна Рулева из Лечебно-реабилитационного центра Минздрава РФ, большой московской клиники, перепрофилированной на борьбу с эпидемией коронавируса. – Обычную пневмонию можно отличить от пневмонии, вызванной COVID-19, по компьютерной томографии».

Что дальше? Профессор Штрек уже придумал: сейчас он исследует выборки из 2 тыс. жителей в каждом из четырех наиболее пострадавших регионов Германии, результаты будут известны в начале мая. А затем он возьмет анализы у 15 тыс. человек по всей Германии, эти результаты появятся в июне. Проводить статистические исследования собираются и российские лаборатории, они могут начаться, учитывая ситуацию, в ближайшие недели. Клиника Hadassah Medical Moscow, начавшая делать иммунные тесты в прошлую пятницу и к утру четверга протестировавшая около 1000 человек, тоже рассчитывает со временем начать проводить статистическую выборку и делать определенные выводы, говорит Ярослав Збышко. Забавно, что клиника использует сингапурские тесты: у истории с поиском заболевших прихожан может получиться продолжение.